無定形固體分散體噴霧干燥塔LPG-10
摘要
噴霧干燥是一種成熟的制造技術(shù)，可用于制備無定形固體分散體（ASD），ASD是遞送疏水藥物（PWSD）的有效策略。然而，噴霧干燥過程固有的復(fù)雜性和ASD的特殊性質(zhì)使其成為一個值得探索的有趣領(lǐng)域。許多不同的處方及工藝因素之間相互作用，共同決定產(chǎn)品最終的質(zhì)量屬性。本文總結(jié)了ASD的背景，影響ASD關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的處方及工藝變量、以及下游加工工藝。此外，本文還涵蓋噴霧干燥的其他方面，如儀器、熱力學(xué)、干燥動力學(xué)、顆粒形成過程和放大過程的挑戰(zhàn)。本文也會介紹噴霧干燥技術(shù)的最新進展，以及未來的發(fā)展方向。
1. 簡介
近年來，制劑科學(xué)家面臨的溶解度挑戰(zhàn)依然嚴峻。許多藥物分子可以歸類為生物制藥分類系統(tǒng)（BCS）2類或4類（圖1）[1]。這是一個難以克服的問題，因為這是由多方面因素造成的。在高通量篩選中，使用非水（或混合溶劑）介質(zhì)進行篩選和純化常會獲得更高分子量和親脂性的苗頭化合物[2,3]。對激酶通路、離子通道、核受體和蛋白-蛋白相互作用與對強效和選擇性分子的渴求也使親脂性化合物更受青睞[4,5]。藥物研發(fā)管線中存在許多難溶化合物，其高失敗率和高昂的開發(fā)成本，對藥物開發(fā)過程中的任何利益相關(guān)方都不利。除了利用化學(xué)修飾提高溶解度的策略外，制劑科學(xué)家負責為這些候選分子提供遞送方案。
無定型固體分散體（ASD）
無定型固體分散體（ASD）由分散在非晶態(tài)高分子載體中的藥物分子組成。藥物的穩(wěn)定是分子間相互作用、高分子的抗塑化作用、結(jié)晶過程的物理障礙（局部粘度）以及藥物化學(xué)勢的降低等因素的綜合結(jié)果[11]。高分子載體的作用不僅限于穩(wěn)定無定型藥物，還包括提高藥物溶解速率和促進吸收。親水載體，如聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），聚（1-乙烯基吡咯烷酮-共醋酸乙烯酯）（PVP VA64）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）水溶性好，同時促進水滲透進入固體分散體基質(zhì)。高分子載體在維持體內(nèi)過飽和和抑制沉淀方面也起著至關(guān)重要的作用，被認為是提高藥物胃腸道溶解度的關(guān)鍵[12]。ASD提高溶解度的其他機理是減小粒徑使表面積增加[13,14]。在理想情況下，即分子分散，可用于溶解的表面積達到最大，因為藥物粒徑幾乎減小到單個分子。在一些情況下，情況卻并非如此，活性藥物成分（API）在高分子載體中的分布并不均勻，存在藥物富集和高分子富集的區(qū)域。藥物和高分子的互混對固體分散體的穩(wěn)定至關(guān)重要，相分離可以促進藥物結(jié)晶[15-17]。 因此，應(yīng)盡力生產(chǎn)可互混的固體分散體，并保護其不受高溫、高濕和機械應(yīng)力等相分離驅(qū)動因素的影響[13,18,19]。
無定形到晶體的轉(zhuǎn)變是一種熱力學(xué)驅(qū)動的現(xiàn)象，晶體的自由能較低，因此一定會在某個時間點發(fā)生（在沒有外部刺激的情況下，所需要的時間可能非常長）。晶體向非晶態(tài)轉(zhuǎn)變需要外部能量的輸入。機械作用，如研磨，可以生成非晶形態(tài)[20]。其他制備非晶態(tài)的方法包括在溶劑中溶解或熔化晶體來破壞晶格結(jié)構(gòu)。在本篇綜述中，重點介紹噴霧干燥。改變，但是內(nèi)部結(jié)構(gòu)會改變。